動脈粥樣硬化作為心腦血管疾病的病理基礎，其導致的心腦血管疾病目前已成為全球人口死亡的首位原因。而隨著經(jīng)濟發(fā)展水平提高與人口老齡化進程加快，我國動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的發(fā)病率及死亡率也在逐漸上升，疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生事件。

近年來，通絡干預在抗動脈粥樣硬化(AS)領域取得了非常重要的研究突破。由中國工程院院士、山東大學齊魯醫(yī)院張運教授領銜的“應用通心絡膠囊干預頸動脈斑塊的多中心隨機雙盲安慰劑平行對照(CAPITAL)研究”取得巨大進展，為通心絡膠囊抗AS增添了堅實有力的循證依據(jù)。

【資料圖】

2月25日，在第十九屆國際絡病學大會 絡病理論創(chuàng)新轉化高峰論壇 環(huán)節(jié)， 張運院士 系統(tǒng)介紹了CAPITAL研究的研究設計與重磅結果。

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二十余載科研耕耘

通心絡抗AS循證研究呼之欲出

作為抗AS治療的基石，他汀類藥物對于動脈粥樣硬化心血管事件的一級和二級預防具有良好療效。然而，即使采用高強度的他汀類藥物治療，仍有部分ASCVD高危患者存在心血管事件的殘余風險。他汀劑量加倍后LDL-C水平僅降低6%，且長期大劑量他汀治療可導致新發(fā)糖尿病、肌病/肌溶解、出血性卒中、肝功能損害等不良反應。腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布降低LDL-C的幅度有限，目前作為他汀的輔助治療應用；PCSK9的單克隆抗體費用較高，只適用于少數(shù)他汀類療效不佳或難以耐受的患者。因此，尋找安全、有效的抗AS新藥勢在必行。

“圍繞通心絡膠囊，我們團隊在基礎和臨床領域已經(jīng)開展了20余年的研究。”張運院士介紹，早在1996年，通心絡膠囊就被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療心絞痛和缺血性卒中。前期的高脂血癥兔子和ApoE-/-小鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，通心絡通過降脂、抗氧化和抗炎作用縮小和穩(wěn)定AS斑塊。在臨床研究方面，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院楊躍進教授完成的“通心絡膠囊防治急性心肌梗死介入治療后心肌無復流的臨床研究(ENLEAT試驗)”顯示，在常規(guī)西藥治療基礎上加用通心絡膠囊，顯著降低了心梗術后心肌無復流發(fā)生率，縮小心肌梗死面積。

張運院士強調(diào)，鑒于當時仍缺乏通心絡膠囊抗AS作用的大規(guī)模、多中心臨床研究證據(jù)，經(jīng)過專家組的科學制定，啟動了全國性的“應用通心絡干預頸動脈斑塊的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究”，簡稱CAPITAL研究。對于項目名稱中“CAPITAL”的由來，張運院士也道出了他的初衷——“放眼世界，中國是中醫(yī)藥的‘首都’。因此，對于這項由中國團隊完成的中藥通心絡臨床研究，自然就是中醫(yī)藥的‘CAPITAL’研究。”

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匠心獨運、高瞻遠矚

CAPITAL研究遵循臨床實際取得重磅成果

CAPITAL研究的主要觀察終點是用藥24個月后雙側頸動脈12個測量部位平均頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的年平均變化率的組間差值。次要觀察終點包括用藥24個月后頸動脈斑塊最大面積、血管重構指數(shù)、血脂水平、高敏C反應蛋白以及首發(fā)主要心血管事件復合終點。

張運院士介紹，早在2007年，國際期刊《循環(huán)》(Circulation)上就發(fā)表了一篇納入8項RCT研究的匯總分析，當時的數(shù)據(jù)顯示，頸總動脈IMT每增加0.1mm，心肌梗死發(fā)病風險增加15%，腦卒中發(fā)病風險增加20%。因此，結合當時對IMT的諸多研究結果，張運院士團隊選用了IMT作為CAPITAL試驗的主要研究終點。2021年，在著名動脈粥樣硬化雜志《ATVB》上發(fā)布了一篇匯總了80多項大型臨床試驗的匯總分析，再次驗證了超聲測量所得的IMT仍然是目前評價事件的最重要的無創(chuàng)傷性指標。時至今日，CAPITAL研究的這一選擇仍被證明是具有前瞻性的。

CAPITAL研究的主要納入標準為超聲檢查存在非鈣化性頸動脈斑塊，對基礎疾病、服藥情況并未進行嚴格限制。張運院士介紹到，CAPITAL研究共納入我國18個省35家臨床中心的1212例受試者，所有受試者隨機分為通心絡組(N=607)和安慰劑組(N=605)。兩組患者，基線時50%以上都有高血壓史，約20%有糖尿病史。入組前，多數(shù)患者已經(jīng)接受了基礎西藥治療(如阿司匹林、他汀類藥物、ACEI/ARB、鈣離子拮抗劑等)。“在納入患者時，并未因既往治療可能造成的治療空間少而將其排除，此做法符合臨床實際與醫(yī)學倫理要求。”張運院士強調(diào)，上述藥物本身就會對IMT造成影響，因此在西藥治療的基礎上，通心絡膠囊是否還能夠進一步干預AS斑塊變化，是本研究的重磅突破之一。

研究結果顯示，盡管兩組患者均在使用基礎西藥治療，但安慰劑組的IMT在持續(xù)上升，而通心絡組的IMT則傾向下降。24個月時，通心絡組和安慰劑組的平均IMT年變化率分別為-0.00095mm(95%CI：-0.00330 ~-0.00141)和0.01312mm(95%CI：0.01076 ~0.01548)，差值為-0.01407(95%CI：-0.01740 ~-0.01073，P<0.001)。

在次要終點方面，與基線比較，通心絡組治療24個月時頸動脈長軸和短軸最大斑塊面積分別減小0.513 mm2和0.234 mm2，而對照組分別增加1.671 mm2(P=0.003)和3.301 mm2(P＜0.001)。同時，與對照組相比，通心絡組在12個月和24個月時血管重構指數(shù)均明顯降低。在首發(fā)主要心血管事件方面，通心絡組的主要心血管事件首發(fā)時間顯著晚于對照組，發(fā)生率也顯著降低，分別為7.7%和13.2%(P=0.002)，尤其通心絡組的不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率明顯少于安慰劑組(P=0.005)。在安全性方面，兩組之間藥物相關副作用無顯著差異，證實了通心絡的用藥安全。

03

研究設計打破傳統(tǒng)桎梏

通心絡抗AS獲國際認可

在談及研究局限性時，張運院士談到，CAPITAL研究中觀察者間和觀察者內(nèi)的超聲測量具有高度的可重復性，以減少多次測量引起的誤差。隨訪期間通心絡組的脫落率略高于安慰劑組，但敏感性分析表明，不管采用何種統(tǒng)計方法，兩組主要終點仍有顯著差異。

在此基礎上，張運院士分別介紹了CAPITAL研究與METERO試驗、CCSPS試驗等研究的比較分析。METERO試驗未對斑塊面積、血管重構指數(shù)等重要觀察指標進行分析，同時METERO試驗與CCSPS試驗對降脂藥物的限制不符合現(xiàn)代臨床試驗的倫理標準。這充分凸顯了CAPITAL研究打破傳統(tǒng)桎梏，毫無疑問，通心絡膠囊抗AS療效更為耀眼。

總結以上內(nèi)容，張運院士指出，CAPITAL研究表明，對于亞臨床AS患者，在常規(guī)治療基礎上加用通心絡膠囊可延緩頸動脈IMT、斑塊面積和血管重構的進展，且安全性良好。

張運院士強調(diào)，任何一個有效的抗AS藥物，二級預防的療效必定遠超一級預防。但在亞臨床AS、心血管病風險高危的患者中，通心絡膠囊治療仍然取得了與二級預防一致的結果，即通心絡膠囊可明顯降低患者不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率及整體復合心血管事件發(fā)生率，這一結果非常重要。

2019年，CAPITAL研究的成果發(fā)表在國際知名雜志《Nature》的子刊《SCIENTIFIC REPORTS》，引起了國內(nèi)外學界的廣泛關注。中國科學院葛均波院士發(fā)表評論指出，“張運院士為我們找到了阻斷動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的鑰匙”；中國中醫(yī)科學院院長、中國工程院黃璐琦院士在影響因子12.31的《Pharmacology Therapeutic》雜志上發(fā)表綜述，指出“CAPITAL試驗顯示出通心絡能減少斑塊面積和血管重構指數(shù)，且無顯著的副作用”這一結論，對CAPITAL研究表示充分肯定。

通心絡研究二十余載風風雨雨，堅守醫(yī)者初心傳承中醫(yī)精華。CAPITAL研究是我國在世界上報道的第一個蟲類中成藥循證醫(yī)學證據(jù)。張運院士團隊潛心、持續(xù)的研究，為通心絡膠囊的臨床應用及中醫(yī)藥國際化開創(chuàng)了一條創(chuàng)新發(fā)展之路，更為解決國際心腦血管領域臨床難題提供了新思路。CAPITAL研究的成功經(jīng)驗，為中醫(yī)藥的傳承與創(chuàng)新帶來更多啟示，為推動中醫(yī)藥科技創(chuàng)新體系建設和學科發(fā)展提供有益借鑒。相信在我國中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)等多學科領域專家的共同努力下，中醫(yī)藥現(xiàn)代化創(chuàng)新發(fā)展必將為患者帶來更多福音。

（來源：鄉(xiāng)村白大褂之家）

關鍵詞： 動脈粥樣硬化